乳腺癌的免疫疗法：当前治疗与未来方向

目录

• 要点
• 引言
• 免疫疗法的工作原理
• 免疫疗法的现状
• 三阴性乳腺癌（TNBC）：概述
• 早期TNBC中的免疫疗法
• 手术和化疗后的免疫疗法
• 晚期TNBC的免疫疗法
• HR阳性、HER2阴性乳腺癌中的免疫疗法
• 研究方法：研究是如何进行的
• 主要发现：结果摘要
• 临床意义：这对患者意味着什么
• 研究的局限性
• 给患者的建议
• 常见问题

要点

• 帕博利珠单抗联合化疗可将早期TNBC的病理完全缓解率从51%提高到65%。
• 在晚期PD-L1阳性三阴性乳腺癌中，帕博利珠单抗将中位生存期延长至23个月，而对照组为16个月。
• 免疫治疗在激素受体阳性（HR+）乳腺癌中的获益有限，在高危亚组中病理完全缓解率（pCR）仅提高8.5-10.7%。
• PD-L1状态对于预测免疫治疗反应至关重要；约40-50%的晚期三阴性乳腺癌患者为PD-L1阳性。
• 在各项临床试验中，≥3级免疫相关副作用的发生率为5-23%。

引言

乳腺癌仍然是全球最常见的癌症之一，也是美国癌症死亡的第二大原因。尽管治疗手段不断进步，但复发和反应差异依然存在。乳腺癌分为几种亚型：激素受体阳性（HR+）、HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC），后者缺乏雌激素、孕激素和HER2受体。TNBC具有高度侵袭性，占所有病例的15-20%，生存率较差（I-III期患者的5年生存率为64%）。传统上被认为“免疫冷”（对免疫治疗反应较低）的TNBC，最近的临床试验显示免疫治疗——尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）——可以显著帮助某些患者。帕博利珠单抗现已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于联合化疗治疗早期和晚期TNBC。本综述探讨了免疫治疗的作用机制、哪些患者获益最大，以及PD-L1等生物标志物在指导治疗中的作用。

免疫治疗的作用机制

免疫治疗帮助您的免疫系统识别并摧毁癌细胞。乳腺癌中主要使用的类型是检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）和HER2靶向抗体。癌细胞通常通过利用“检查点”蛋白（PD-1/PD-L1）来逃避检测，这些蛋白充当免疫细胞的“刹车”。当癌细胞上的PD-L1与T细胞（一种免疫细胞）上的PD-1结合时，会使T细胞失活。检查点抑制剂阻断这种结合，“松开刹车”，使T细胞能够攻击肿瘤。例如，帕博利珠单抗阻断PD-1，而阿替利珠单抗阻断PD-L1。将免疫治疗与化疗联合使用可增强这一效果：化疗杀死癌细胞，释放肿瘤蛋白以警示免疫系统，而免疫治疗激活T细胞以靶向剩余的癌细胞。然而，这种免疫激活可能导致副作用，如自身免疫反应（例如甲状腺问题或皮疹），在临床试验中发生于7-23%的患者。

免疫治疗的现状

检查点抑制剂分为三类：PD-1抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）、PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗）和CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）。目前仅帕博利珠单抗获FDA批准用于乳腺癌（具体为TNBC），此前阿替利珠单抗因试验结果被撤回。并非所有患者的反应相同——约40-60%的TNBC患者受益，具体取决于生物标志物。研究重点在于改善患者筛选并将免疫治疗的应用扩展到其他亚型。

三阴性乳腺癌（TNBC）：概述

TNBC 具有侵袭性，由于其对激素疗法没有反应，治疗选择有限。它占乳腺癌的 15-20%，且复发率较高（II/III 期在 3 年内的复发率为 30-35%）。由于三阴性乳腺癌（TNBC）具有较高的肿瘤突变负荷 (TMB)——即更多的基因突变使肿瘤对免疫系统更加可见，因此免疫疗法在 TNBC 中的效果比其他亚型更好。目前，pembrolizumab 联合化疗已成为早期高危 TNBC 和晚期 PD-L1 阳性 TNBC 的标准疗法。关键临床试验表明，免疫疗法在疾病早期最为有效，即在免疫系统因癌症进展或既往治疗而减弱之前。

早期TNBC中的免疫治疗

对于早期TNBC（II-III期），在手术前将帕博利珠单抗加入化疗（新辅助治疗）可显著改善结果。在KEYNOTE-522试验（1,174名患者）中，接受帕博利珠单抗联合化疗的患者病理完全缓解率（pCR）——即治疗后无法检测到癌症——为65%，而仅接受化疗的患者为51%。5年后，81.3%的帕博利珠单抗患者无癌生存，而未使用该药的患者为72.3%，复发风险降低了37%。其他试验也显示出类似的获益：

• IMpassion031（333名患者）：阿替利珠单抗联合化疗将pCR提高至58%，而对照组为41%。
• I-SPY2（114名患者）：帕博利珠单抗联合化疗达到60%的pCR，而对照组为20%。

较高的pCR与更好的长期生存率相关。对1,496名TNBC患者的荟萃分析证实免疫治疗提高了pCR率。然而，免疫相关副作用发生在9-82%的患者中（≥3级为7-23%）。

手术和化疗后的免疫治疗

新辅助化疗后仍有残留癌的患者面临高复发风险（5年生存率为57%，而pCR患者为90%）。术后免疫治疗（辅助治疗）旨在消除剩余的癌细胞。在KEYNOTE-522中，辅助帕博利珠单抗改善了生存率，特别是在中度残留疾病的患者中。然而，ALEXANDRA试验（化疗后使用阿替利珠单抗）显示无获益——免疫治疗组复发率为12.8%，而未用免疫治疗组为11.4%。这表明帕博利珠单抗仅在特定情况下术后有效，突显了个性化治疗的必要性。

晚期TNBC的免疫治疗

对于转移性三阴性乳腺癌（mTNBC），免疫治疗可延长PD-L1阳性患者的生存期。关键临床试验包括：

• KEYNOTE-355 (847 名患者)：在 PD-L1 阳性患者 (CPS ≥10) 中，pembrolizumab 联合化疗将中位生存期从 16 个月提高到 23 个月。无进展生存期（癌症恶化前的时长）从 5.6 个月增加到 9.7 个月。
• IMpassion130（943例患者）：在PD-L1阳性患者中，阿替利珠单抗联合化疗将无进展生存期延长至7.5个月，而对照组为5.3个月。总生存期呈升高趋势（25.4个月 vs. 17.9个月），但未达到统计学显著性。

相反，IMpassion131（902例患者）显示阿替利珠单抗联合紫杉醇未带来获益。疗效在很大程度上取决于PD-L1状态——仅40-50%的晚期TNBC患者为PD-L1阳性。≥3级副作用的发生率为5-7.5%。

激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌中的免疫治疗

HR+/HER2-乳腺癌（占病例的65%）通常对免疫治疗的反应较低，因为其免疫细胞浸润较少。然而，高危亚型（例如高Ki-67指数）可能从中获益。最近的临床试验显示：

• KEYNOTE-756（1,278例患者）：在新辅助化疗中加入帕博利珠单抗将病理完全缓解（pCR）率提高至24.3%，而对照组为15.6%。在低雌激素受体表达（ER 1-9%）的患者中，获益最为显著，其pCR率从30.2%跃升至59%。
• CheckMate 7FL（521例患者）：纳武利尤单抗联合化疗将pCR率提高至24.5%，而对照组为13.8%，尤其在PD-L1阳性患者中更为明显（44.3% vs. 20.2%）。

≥3级副作用的发生率为32-52.5%。尽管前景广阔，但在临床试验之外，免疫治疗尚未成为HR+乳腺癌的标准治疗方案。

研究方法：研究是如何进行的

本综述分析了截至2024年发表的主要II/III期临床试验数据。KEYNOTE-522（早期TNBC）、KEYNOTE-355（晚期TNBC）和KEYNOTE-756（HR+乳腺癌）等试验将免疫治疗联合用药与安慰剂或标准化疗进行了比较。研究纳入了300-1,200多名患者，追踪了病理完全缓解（pCR）、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和副作用等结果。生物标志物（PD-L1、TMB）通过肿瘤组织检测进行评估。结果经过统计学验证——例如，风险比（HR）低于1.0表示治疗获益，p值<0.05确认了显著性。

主要发现：结果摘要

• 早期TNBC：帕博利珠单抗联合化疗将pCR率提高了14-40%（KEYNOTE-522中为65% vs. 51%），并将5年无病生存期提高了9%（81.3% vs. 72.3%）。
• 晚期TNBC：在PD-L1阳性患者中，帕博利珠单抗联合化疗将生存期延长了7个月（23个月 vs. 16个月）。
• HR+乳腺癌：免疫治疗将pCR提高了8.5-10.7%，但获益仅限于高危亚组。
• 生物标志物至关重要：PD-L1阳性患者（使用CPS ≥10或肿瘤浸润淋巴细胞）反应最佳。具有高肿瘤突变负荷的TNBC患者也显示出改善的反应。
• 安全性： 在各项试验中，5-23% 的患者出现了 3 级及以上的免疫相关副作用。

临床意义：这对患者意味着什么

对于TNBC患者，帕博利珠单抗联合化疗现已成为标准治疗方案之一。高危肿瘤（II/III期）的早期阶段患者应讨论新辅助帕博利珠单抗联合化疗，这可将复发风险降低37%。PD-L1阳性肿瘤（约占40-50%）的晚期TNBC患者通过一线帕博利珠单抗联合化疗可能获得更长的生存期。对于HR+患者，免疫治疗正在用于具有低激素受体水平或侵袭性特征的高危病例——尽管它尚未成为常规治疗。所有患者都应进行PD-L1检测（通过活检）以确定资格。开始接受免疫治疗的患者需要监测自身免疫副作用，如疲劳、皮疹或甲状腺问题。

研究的局限性

仍有一些关键问题尚未得到解答：免疫治疗对PD-L1阴性三阴性乳腺癌（TNBC）患者无效，且除PD-L1以外的生物标志物（如肿瘤突变负荷）仍需验证。在激素受体阳性（HR+）乳腺癌中的获益有限，且仅限于特定亚组。化疗联合免疫治疗后早期复发（6个月内）的情况未被研究，而新组合的长期生存数据也较为有限。术后辅助免疫治疗的结果不一致——在某些试验中有效（KEYNOTE-522），而在其他试验中无效（ALEXANDRA）。最后，如肾上腺功能不全等副作用（在I-SPY2研究中可见）需要仔细管理。

给患者的建议

1. 讨论生物标志物检测：如果您患有TNBC或高危HR+乳腺癌，请要求进行PD-L1检测（CPS评分）。
2. 考虑对三阴性乳腺癌 (TNBC) 进行免疫治疗： 如果符合条件，对于早期或 PD-L1 阳性的晚期 TNBC，pembrolizumab + 化疗可提供最显著的生存获益。
3. 询问临床试验：探索针对PD-L1阴性TNBC或HR+疾病的临床试验——正在研究新的组合（例如免疫治疗联合靶向药物）。
4. 监测副作用：在治疗期间，如出现持续性疲劳、咳嗽或皮疹等症状，请立即报告。
5. 个性化术后护理： 如果新辅助治疗后仍有残留癌细胞，请与您的肿瘤科医生讨论使用 pembrolizumab 的事宜。

常见问题

谁有资格接受乳腺癌免疫治疗？

pembrolizumab联合免疫治疗已获批用于三阴性乳腺癌（TNBC）患者。对于早期高危TNBC，它在手术前与化疗联合使用。对于晚期TNBC，它用于PD-L1阳性患者。通过活检进行PD-L1检测以确定资格。HR+患者仅在高危亚组中可能获益，但目前免疫治疗尚未成为其标准治疗方案。

为什么乳腺癌在免疫治疗后复发？

免疫治疗并非对所有患者都有效。在TNBC中，约40-60%的患者能获益，这取决于PD-L1等生物标志物。PD-L1阴性患者无反应。此外，部分患者在完成新辅助治疗后仍有残留癌症，这增加了复发风险。术后辅助免疫治疗的结果不一致，在某些试验中有效，而在其他试验中无效，表明并非所有残留病灶都被消除。

乳腺癌免疫治疗的副作用有哪些？

免疫治疗可能因免疫系统过度激活而导致免疫相关副作用。常见副作用包括疲劳、皮疹和甲状腺问题。在临床试验中，3级或更高级别的副作用发生在5-23%的患者中。这些副作用可能包括肾上腺功能不全等自身免疫反应。患者会接受密切监测，并通过药物或暂停治疗来管理副作用。

什么是病理完全缓解（pCR），为什么它很重要？

病理完全缓解意味着治疗后（如化疗或免疫治疗）没有可检测到的癌症残留。在早期三阴性乳腺癌中，将pembrolizumab加入化疗使pCR率从51%提高到65%。实现pCR非常重要，因为它与更好的长期生存率相关。

早期三阴性乳腺癌在接受免疫治疗后复发的几率是多少？

在KEYNOTE-522试验中，手术前将pembrolizumab加入化疗使五年内的复发风险降低了37%。治疗五年后，接受pembrolizumab的患者中有81.3%无癌生存，而仅接受化疗的患者为72.3%。这种获益见于早期高危三阴性乳腺癌患者。

免疫治疗可用于激素受体阳性乳腺癌吗？

免疫治疗目前尚未成为激素受体阳性（HR+）乳腺癌的标准治疗方案，但在某些高危病例中显示出前景。在KEYNOTE-756试验中，将pembrolizumab加入化疗使病理完全缓解率提高到24.3%，而对照组为15.6%。获益在低雌激素受体表达的患者中最强，其pCR率从30.2%跃升至59%。

在乳腺癌免疫治疗期间，我应该留意哪些副作用？

免疫治疗可能引起与免疫相关的副作用，在临床试验中约有7-23%的患者会出现。这些副作用可能包括疲劳、皮疹、甲状腺问题，或更严重的情况如肾上腺功能不全。在临床试验中，3级或更高级别的副作用发生在5-23%的患者中。如果您出现持续的疲劳、咳嗽或皮疹等症状，请及时向医生报告。

三阴性乳腺癌患者何时应就免疫治疗寻求第二诊疗意见？

如果您患有早期高危三阴性乳腺癌，并正在考虑接受新辅助pembrolizumab联合化疗，那么寻求第二诊疗意见是非常有价值的，因为这种组合已被证明可将病理完全缓解率从51%提高到65%，并将复发风险降低37%。对于晚期三阴性乳腺癌，第二诊疗意见有助于确认PD-L1状态以及pembrolizumab联合化疗是否适用，因为在PD-L1阳性患者中，该方案将中位生存期延长至23个月，而对照组为16个月。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。