目录
- 要点
- 什么是冷球蛋白血症及其重要性
- 冷球蛋白血症的三种类型
- 冷球蛋白血症的病因
- 冷球蛋白血症对身体的影响
- 获得准确诊断
- 疾病进展与预后
- 治疗方法
- I型冷球蛋白血症与混合型冷球蛋白血症的关键区别
- 常见问题
- 来源信息
要点
- 冷球蛋白血症涉及在低温下凝结的异常血液蛋白。
- I型是源于血液系统恶性肿瘤的血栓形成障碍；混合型则是炎症性血管炎。
- 混合型冷球蛋白血症常与丙型肝炎病毒感染有关。
- 症状包括皮肤紫癜、关节痛、神经病变和肾脏受累。
- 治疗方法不同：I型针对潜在癌症；混合型针对病因或B细胞克隆。
什么是冷球蛋白血症及其重要性
冷球蛋白血症是一种罕见的疾病，血液中的某些称为免疫球蛋白的蛋白质在暴露于低温（低于4°C或39°F）时会变稠并聚集成团，而在温暖时又会重新溶解。这些异常的蛋白质于1933年首次被发现，后来医生们意识到当它们在全身血管中形成沉积物时，可能会引起严重的健康问题。
患者需要特别了解的是，冷球蛋白血症不仅仅是一种疾病——它实际上是两种不同的情况，只是恰好共享同一个名称。这种区分非常重要，因为这两种类型的病因不同，对身体的影响也不同，并且需要完全不同的治疗方法。获得正确的诊断对于有效管理至关重要。
冷球蛋白血症的三种类型
医生根据涉及的免疫球蛋白种类将冷球蛋白血症分为三类：
I型冷球蛋白血症：此类型涉及一种异常的免疫球蛋白（称为单克隆免疫球蛋白），可以是IgM、IgG或IgA。I型约占所有冷球蛋白血症病例的10%。
II型冷球蛋白血症：这种混合型涉及多克隆IgG加上具有类风湿因子活性的单克隆IgM。II型约占病例的50%。
III型冷球蛋白血症：这种混合型涉及多克隆IgG和多克隆IgM。III型约占病例的40%。
II型和III型统称为“混合型冷球蛋白血症”，其行为与I型截然不同，因此尽管共享同一个名称，医生现在将它们视为两种独立的疾病。
冷球蛋白血症的病因
冷球蛋白血症的病因已缩小至三个主要类别：
- 血液系统疾病：包括华氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和临床意义单克隆丙种球蛋白病
- 系统性自身免疫性疾病：包括干燥综合征、系统性红斑狼疮和类风湿关节炎
- 慢性感染：主要是丙型肝炎病毒（HCV），但也包括乙型肝炎、HIV，以及罕见的其他病毒性、细菌性、真菌性或寄生虫感染
20世纪90年代初发现丙型肝炎具有特别重要的意义，因为它被确定为以前称为“原发性”混合型冷球蛋白血症（病因不明的病例）的主要原因。
冷球蛋白血症对身体的影响
冷球蛋白血症可影响几乎任何器官系统，使其成为一种真正的全身性疾病。然而，I型和混合型冷球蛋白血症的症状存在显著差异：
皮肤症状：大多数混合型冷球蛋白血症患者会出现皮肤问题，通常表现为血管性紫癜（紫色斑点），有时会发生坏死（组织死亡）。在I型冷球蛋白血症中，皮肤表现更依赖于温度，皮肤坏死更为明显。
关节与肌肉受累： 大多数冷球蛋白血症患者会经历炎症性、双侧、对称性、非破坏性的关节痛（arthralgias），影响大关节。这些症状可能类似于类风湿关节炎，有时会导致误诊。
神经系统问题：混合型冷球蛋白血症最常见的神经系统问题是感觉运动性多发性神经病。脑部受累非常罕见。在I型冷球蛋白血症中，神经系统症状可能与淋巴瘤浸润或高粘滞综合征有关。
肾脏受累：约三分之一的混合型冷球蛋白血症患者会出现肾脏问题，通常表现为膜增生性肾小球肾炎。I型冷球蛋白血症患者也会出现肾脏并发症，通常与潜在的血液癌症有关。
高粘滞血症症状（I型）：当存在大量单克隆免疫球蛋白时，患者可能会出现与血液粘稠度相关的症状，包括：
- 视力模糊、视力丧失或复视
- 听力丧失
- 粘膜出血
- 头痛和意识混乱
- 头晕和眼球运动异常
- 平衡障碍
- 中风
获得准确诊断
由于采样要求严格，诊断冷球蛋白血症可能具有挑战性。大约 9% 的患者最初会出现检测结果假阴性，原因是未遵循正确的操作程序。
为了进行准确的检测，血液样本在实验室离心前必须保持在37°C（体温）。冷沉淀物以管底沉淀物的边缘形式出现，以克/升为单位测量或半定量测定。免疫分型可确定涉及的免疫球蛋白类型，从而判断是I型、II型还是III型。
当血液检测结果不明确时，医生可能会对受影响的组织（如皮肤、肾脏或周围神经）进行活检。这些活检可以通过特征性的炎症模式或沉积物提供冷球蛋白血症的确凿证据。
不同分型的诊断流程有所不同：
- I 型检查包括全血细胞计数、蛋白质电泳、血清蛋白质免疫固定法、胸部和腹部 CT 扫描、PET 扫描以及骨髓活检
- 混合型冷球蛋白血症检测包括病毒血清学检测、自身抗体检测，可能还包括唾液腺活检
疾病进展与预后
不同类型的冷球蛋白血症在自然病程方面存在显著差异：
对于丙型肝炎病毒（HCV）相关的混合型冷球蛋白血症：
- 25-30%的患者无症状
- 40-45% 的患者主要表现为轻度皮肤症状
- 20-30%的患者会出现严重的器官损伤
- 7-12%的患者会进展为B细胞癌
- 2-5%的患者会发展为快速进展、危及生命的血管炎
在现代治疗出现之前，混合型冷球蛋白血症患者的5年总生存率约为75%，死亡的主要原因是细菌感染和终末期肝病。肝纤维化和血管炎的严重程度（尤其是肾脏受累）是主要的预后因素。
直接抗病毒药物的出现极大地改善了丙型肝炎相关冷球蛋白血症的预后，其持续病毒学应答率超过95%，且安全性良好。
治疗策略
两种类型的冷球蛋白血症的治疗策略完全不同：
针对I型冷球蛋白血症：治疗重点在于解决潜在的血液疾病，通常是血液肿瘤。这可能涉及化疗、免疫疗法或其他针对癌症的特定治疗。
混合型冷球蛋白血症：治疗针对潜在病因（如针对丙型肝炎的抗病毒治疗）或驱动自身免疫过程的B细胞克隆谱系。该方案必须根据通过全面检测确定的具体病因进行量身定制。
过去使用糖皮质激素、传统免疫抑制剂和血浆置换的经验性方法结果不一致，预后较差。现代靶向疗法正在改变这两种疾病的自然病程。
I 型与混合型冷球蛋白血症的关键区别
了解这些区别对患者至关重要：
I型冷球蛋白血症：
- 是一种真正的止血障碍（血液凝固问题）
- 通过高粘滞血症和血栓形成导致血管机械性阻塞
- 通常起源于血液系统癌症
- 治疗针对潜在的血液癌症
混合型冷球蛋白血症（II型和III型）：
- 是一种真正的炎症性小血管炎
- 由补体介导的免疫复合物沉积引起
- 其特征为惰性 B 细胞淋巴增生，可能转化为明显的淋巴瘤
- 治疗针对潜在病因或B细胞克隆
常见问题
冷球蛋白血症的病因是什么？
冷球蛋白血症主要有三种病因：血液系统疾病（如华氏巨球蛋白血症或多发性骨髓瘤）、系统性自身免疫性疾病（如干燥综合征或红斑狼疮）以及慢性感染，主要是丙型肝炎病毒。20世纪90年代初发现丙型肝炎病毒后，许多此前无法解释的混合型冷球蛋白血症病例得到了解释。
如何诊断冷球蛋白血症？
诊断需要严格的血液采样：样本在离心前必须保持在37°C以检测冷沉淀物。免疫分型可确定类型。如果血液检测结果不明确，皮肤、肾脏或神经的活检可能显示特征性炎症。I型冷球蛋白血症的检测包括CT扫描和骨髓活检；混合型冷球蛋白血症需要进行病毒和自身抗体检测。
为什么冷球蛋白血症在治疗后会复发？
复发可能发生，因为治疗必须针对潜在病因。对于混合型冷球蛋白血症，如果潜在的丙型肝炎感染未完全清除，或驱动自身免疫过程的B细胞克隆持续存在，症状可能会再次出现。现代针对HCV的直接抗病毒药物可实现超过95%的持续病毒学应答率，从而降低复发风险，但其他病因可能需要长期管理。
I型冷球蛋白血症与混合型冷球蛋白血症的主要区别是什么？
I型冷球蛋白血症是一种由单一异常免疫球蛋白引起的血液凝固问题，通常源于血液癌症。混合型冷球蛋白血症（II型和III型）是由免疫复合物引起的炎症性小血管炎，通常与丙型肝炎或自身免疫性疾病有关。治疗方法有所不同：I型治疗的目标是针对潜在的癌症，而混合型治疗的目标是针对病因或B细胞克隆。
冷球蛋白血症是如何影响肾脏的？
约三分之一的混合型冷球蛋白血症患者会出现肾脏问题，通常是膜增生性肾小球肾炎。I型冷球蛋白血症也可能引起肾脏并发症，通常与潜在的血液癌症有关。肾脏受累是主要的预后因素，其严重程度影响总体生存率。
I型冷球蛋白血症引起的高粘滞综合征有哪些症状？
当大量单克隆免疫球蛋白使血液变稠时，会出现高粘滞血症症状。这些症状包括视力模糊、视力丧失、复视、听力损失、黏膜出血、头痛、意识混乱、头晕、眼球运动异常、平衡障碍和中风。这些症状在I型冷球蛋白血症中更为常见。
混合型冷球蛋白血症的生存率是多少？
在现代治疗方法出现之前，混合型冷球蛋白血症的5年总生存率约为75%。主要死因是细菌感染和终末期肝病。肝纤维化和血管炎的严重程度（尤其是肾脏受累情况）是主要的预后因素。直接抗病毒药物显著改善了HCV相关病例的预后。
我应该针对冷球蛋白血症寻求第二诊疗意见吗？我应该携带哪些资料？
寻求第二诊疗意见非常有价值，因为冷球蛋白血症是两种截然不同的疾病的统称——I型是由血液癌症引起的凝血障碍，而混合型则是常与丙型肝炎相关的炎症性血管炎。治疗方法完全不同，因此确认正确的类型至关重要。对于第二诊疗意见，请携带您的血液检测结果（包括冷沉淀物和免疫分型）以及任何活检报告。如果您患有I型，请包括影像学和骨髓活检结果；对于混合型，请包括病毒和自身抗体检测结果。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original Article Title: Cryoglobulinemia — One Name for Two Diseases
Authors: Patrice Cacoub, M.D., Matheus Vieira, M.D., and David Saadoun, M.D., Ph.D.
Publication: The New England Journal of Medicine, October 17, 2024
DOI: 10.1056/NEJMra2400092
本文面向患者，基于同行评审的研究编写，旨在在保留原始出版物中所有关键科学数据和发现的同时，使复杂的医学信息易于理解。
