MEK抑制剂治疗1型神经纤维瘤病：患者全面指南

目录

• NF1与MEK抑制剂简介
• 不同MEK抑制剂的比较
• MEK抑制剂的肿瘤特异性应用
• 丛状神经纤维瘤
• 非典型神经纤维瘤
• 恶性外周神经鞘瘤
• 皮肤神经纤维瘤
• 低级别胶质瘤
• 幼年型粒单核细胞白血病
• 非肿瘤性临床表现
• 治疗实践考量
• 共识建议
• 信息来源

NF1与MEK抑制剂简介

1型神经纤维瘤病（NF1）是一种遗传性疾病，全球约每3000人中即有1人患病。该病由NF1基因突变引起，导致RAS信号通路过度激活，进而驱动肿瘤形成及其他NF1相关症状，包括神经认知障碍和骨骼异常。

MEK抑制剂（MEKi）的最新获批标志着NF1治疗领域的重大突破。这类药物通过抑制下游过度活跃的RAS通路发挥作用。司美替尼成为美国、欧盟等地区首个专门获批用于NF1儿童不可手术的症状性丛状神经纤维瘤的药物。

本综述全面评估了MEK抑制剂治疗各类NF1临床表现的现有证据，涵盖肿瘤与非肿瘤症状，并基于最新临床研究和专家共识提供实践指导。

不同MEK抑制剂的比较

现有数种MEK抑制剂，虽化学结构相似，但特性存在重要差异。五种主要MEK抑制剂包括司美替尼、曲美替尼、考比替尼、比尼替尼和米达美替尼。均为口服制剂，但半衰期（药物在体内保持活性的时间）各异，从比尼替尼的约5-10小时到曲美替尼的3-5天不等。

这些药物具有相似的副作用谱，可能包括皮疹、甲周炎症、心功能下降及实验室指标异常，如肌酸激酶（一种肌肉酶）升高和肝功能异常。临床前研究显示其脑渗透能力存在差异，但这些发现未能可靠预测对中枢神经系统肿瘤的疗效。

NF1的给药剂量与成人癌症治疗显著不同。多数NF1临床试验采用低于成人癌症获批剂量的方案。新近证据还表明MEK抑制剂可能改变肿瘤免疫微环境，这有助于其产生超越直接抗肿瘤效应的治疗效果。

目前，制剂可获得性（尤其适合儿童的剂型）、医保覆盖及针对NF1临床表现的具体临床经验是区分这些药物的最重要因素。尚未开展直接比较研究评估它们在NF1患者中的相对疗效或副作用差异。

MEK抑制剂的肿瘤特异性应用

MEK抑制剂在NF1相关多种肿瘤类型中显示出良好效果。疗效因具体肿瘤类型、部位及个体患者因素而异。临床试验在丛状神经纤维瘤中表现出尤其显著的效果，且越来越多证据支持其用于其他临床表现。

其作用机制涉及靶向因NF1基因突变而过度激活的RAS通路。该通路激活驱动NF1相关肿瘤的生长，使得MEK抑制成为针对这些临床表现根本原因而非仅控制症状的靶向治疗方法。

丛状神经纤维瘤

丛状神经纤维瘤（PN）是影响许多NF1患者的复杂神经肿瘤，可导致显著症状包括疼痛、功能受限和毁容。这些肿瘤在施万细胞中正常NF1基因失活导致RAS通路激活时形成。

临床试验证明MEK抑制剂对PN具有显著疗效。在一项1期试验中，司美替尼在24名参与者中的17名（71%）显示部分缓解（定义为MRI上肿瘤体积减少＞20%）。随后的2期研究显示缓解率达68%（50名参与者中的34名）。

或许更重要的是，司美替尼延长了无进展生存期，治疗第一年无参与者显示肿瘤进展，尽管21名参与者入组时已知肿瘤正在生长。患者报告疼痛、肺功能、肌力和活动范围得到有意义改善。

虽多数参与者经历至少一种治疗相关副作用，但大多为轻度（1-2级）且无需调整剂量或停药。这些结果促使司美替尼获监管批准用于NF1儿科患者伴不可手术PN。

其他MEK抑制剂显示相似疗效：

• 曲美替尼在1/2A期研究中显示46%缓解率（26名儿童中的12名）
• 比尼替尼在中期2期试验结果中显示儿童70%、成人65%缓解率
• 米达美替尼在16岁及以上参与者中显示42%缓解率（19名中的8名）

虽司美替尼仍是儿童该适应症唯一获批治疗，证据表明其他MEK抑制剂可能同样有效。MEK抑制剂用于成人症状性PN或无症状但生长中且不可手术的PN可能合适，但仍需前瞻性研究结果。

非典型神经纤维瘤

非典型神经纤维瘤（AN）以特定组织学特征定义，包括细胞密度增加和细胞异型性但无恶性特征。许多AN显示CDKN2A/B基因缺失。这些肿瘤在NF1中很重要，因为它们可能是可转化为恶性外周神经鞘瘤（MPNST）的前驱病变。

许多非典型神经纤维瘤在专用PET扫描中显示相对于丛状神经纤维瘤活性增加，并常在MRI上表现为明显结节性病变。AN小鼠模型探索了MEK抑制剂单用及与其他药物联用的作用。

临床试验也评估了这些明显结节性病变和非典型神经纤维瘤对MEK抑制剂的反应，表明部分可能对治疗有反应。但需前瞻性研究确定缓解率并与丛状神经纤维瘤和其他肿瘤比较疗效。

若手术不可行，鉴于初步数据显示可能有效，可考虑用MEK抑制剂治疗非典型神经纤维瘤。开始治疗前绝对必须排除MPNST，并应密切监测患者以评估治疗反应。

恶性外周神经鞘瘤

恶性外周神经鞘瘤（MPNST）发生于约10%的NF1个体，常源于既存丛状神经纤维瘤或非典型神经纤维瘤。这些侵袭性癌症是NF1患者的主要死因。

尽管MEK抑制剂在MPNST细胞系中抑制细胞生长，但单药MEK抑制剂治疗的动物模型产生有限或无生长抑制。肿瘤生长抑制是短暂的，导致耐药性和靶通路再激活。

临床前模型中MEK抑制剂与MPNST发病机制中其他感兴趣靶点（包括mTOR、MNK、BRD和MET）的联合治疗显示肿瘤消退及协同反应。但至今无证据表明单药MEK抑制剂对治疗MPNST有效。

个案证据也提示MEK抑制剂不能预防MPNST发生，因在接受MEK抑制剂治疗的患者中已有这些恶性肿瘤发生的报道。正在进行和未来的MPNST临床试验将研究MEK抑制剂的联合治疗。

皮肤神经纤维瘤

皮肤神经纤维瘤（CN）是影响超过95%成年NF1患者的皮肤肿瘤，构成主要生活质量问题，是NF1患者未满足的重大需求。近期研究确定了这些肿瘤的潜在起源细胞，并揭示了皮肤与丛状神经纤维瘤之间的共同发育通路。

司美替尼用于皮肤神经纤维瘤的临床试验正在进行中，早期报告显示所有可评估参与者（6名患者）平均皮肤神经纤维瘤体积较基线减少至少20%。但参与者亦经历全身性副作用包括皮疹、高血压和皮肤感染，限制了治疗持续时间。

评估局部MEK抑制剂NFX-179三种凝胶浓度的1期研究近期报告良好耐受性，促成了更大2期研究。尽管MEK抑制剂对皮肤神经纤维瘤显示初步活性，仍需大量工作确定反应程度、最优给药方式、剂量、时机和治疗持续时间以最大化治疗效益。

低级别胶质瘤

多数NF1相关儿科低级别胶质瘤（LGG）涉及两个NF1等位基因缺失而无散发病例常见的BRAF异常。年龄较大儿童和年轻成人NF1相关LGG可能有额外遗传改变包括CDKN2A/B和ATRX突变，这可导致更侵袭性肿瘤行为尽管保留某些毛细胞特征。

临床前研究支持MEK抑制剂用于低级别胶质瘤的临床研究。司美替尼治疗在模型中导致肿瘤体积减小和更长无进展生存期，而米达美替尼在两个NF1相关低级别胶质瘤小鼠模型中减小肿瘤体积和增殖或预防肿瘤形成。

司美替尼的2期临床研究包括25名复发、难治或进展性NF1相关低级别胶质瘤儿童组。其中10名儿童（40%）在推荐2期剂量25 mg/m²/剂每日两次下达到持续部分缓解（肿瘤大小减少≥50%）。其余15名参与者（60%）显示疾病稳定，2年无进展生存率为96%。

对于NF1相关视路胶质瘤，视力结果与肿瘤控制同等重要。在10名接受司美替尼治疗的复发、难治或进展性NF1相关视路胶质瘤儿童中，视力在两名（20%）改善，八名（80%）保持稳定。这优于卡铂为基础的治疗，既往研究显示在88名先前未治疗患者中视力改善32%、稳定40%、恶化28%。

这些发现促成了一项三期研究的开展，该研究比较了司美替尼与卡铂和长春新碱在未经治疗的NF1相关低级别胶质瘤中的应用，以及多项专门针对NF1相关低级别胶质瘤的其他MEK抑制剂（丝裂原活化蛋白激酶激酶抑制剂）的二期试验。

幼年型粒单核细胞白血病

NF1患儿发生幼年型粒单核细胞白血病（JMML）的风险增加，这是一种独特的RAS依赖性白血病，目前仅能通过干细胞移植治愈。尽管约10%的JMML患者在诊断和复发时存在RAS通路的继发性突变，但所有患者均以高频率保留其起始的RAS通路突变。

这种对活化RAS信号通路的独特依赖性促使MEK抑制剂作为潜在疗法被广泛测试。临床前研究已在由Kras、Nras或Nf1突变驱动的JMML基因工程小鼠模型中探讨了MEK抑制剂的作用。结果表明，特别是与其他靶向药物联合使用时，可能带来潜在益处。

非肿瘤表现

除肿瘤相关表现外，NF1还涉及众多显著影响生活质量的非肿瘤症状，包括骨骼异常、慢性疼痛和神经认知挑战。MEK抑制剂对这些非肿瘤表现的潜在影响需谨慎评估。

目前，关于MEK抑制剂治疗对NF1骨骼表现的直接临床获益或潜在危害，缺乏有力的临床证据。未来研究应包括对接受这些治疗的患者骨骼表现的仔细监测。

丛状神经纤维瘤相关疼痛可能是MEK抑制剂治疗的潜在适应症，但应使用经过验证的疼痛测量工具进行系统监测。基于现有数据，尚无证据表明MEK抑制剂治疗在儿童和年轻成人中具有神经毒性，但需进一步研究评估任何潜在的神经认知益处。

实际治疗考量

考虑MEK抑制剂治疗时，需注意若干实际方面。丛状神经纤维瘤和低级别胶质瘤的治疗反应可能逐渐显现，但应答者通常在开始治疗一年内显示出临床或影像学改善。

多数研究对丛状神经纤维瘤或低级别胶质瘤进行了两年或更长时间的治疗。重要的是，停止治疗后丛状神经纤维瘤的生长常会恢复，而低级别胶质瘤在治疗暂停后的反应似乎更为持久。

MEK抑制剂通常耐受性良好，但需定期筛查和管理副作用。对于临床显著的副作用应暂停治疗，并在毒性改善后以较低剂量重新开始。然而，长期安全性数据仍在通过持续研究和临床经验进行评估。

共识建议

一个国际多学科专家小组制定了基于证据的MEK抑制剂用于NF1的共识建议：

肿瘤表现

• MEK抑制剂已获批准用于治疗儿童有症状、不可手术的丛状神经纤维瘤；根据临床情况，其在无症状、生长中、不可手术的丛状神经纤维瘤中的应用可能是合适的
• 无证据表明MEK抑制剂单药治疗能预防或成功治疗恶性外周神经鞘瘤
• MEK抑制剂有效治疗NF1相关低级别胶质瘤，但由于其对功能结局和长期肿瘤控制的影响未知，最好在临床试验中或用于复发疾病时使用

非肿瘤表现

• 临床数据有限关于MEK抑制剂对NF1骨骼表现的影响，建议在治疗期间及未来临床试验中仔细监测骨骼表现
• 丛状神经纤维瘤相关疼痛可能是MEK抑制剂治疗的潜在适应症，但应使用经过验证的疼痛测量工具进行系统监测
• 基于现有数据，尚无证据表明MEK抑制剂治疗在儿童和年轻成人中具有神经毒性；需进一步研究评估任何潜在的神经认知益处

实际治疗问题

• 丛状神经纤维瘤和低级别胶质瘤的反应可能逐渐显现，但对MEK抑制剂应答的患者通常在1年内显示出临床或影像学反应
• 多数研究对丛状神经纤维瘤或低级别胶质瘤进行了2年或更长时间的治疗；暂停治疗后丛状神经纤维瘤的生长常会恢复，但低级别胶质瘤的反应可能更为持久
• MEK抑制剂总体耐受性良好，需定期筛查和管理毒性，但出现临床显著毒性时应暂停治疗，并在毒性改善后以较低剂量重新开始；长期安全性仍在评估中

来源信息

原文标题： MEK抑制剂用于1型神经纤维瘤病表现：临床证据与共识

作者： Peter M. K. de Blank, Andrea M. Gross, Srivandana Akshintala, Jaishri O. Blakeley, Gideon Bollag, Ashley Cannon, Eva Dombi, Jason Fangusaro, Bruce D. Gelb, Darren Hargrave, AeRang Kim, Laura J. Klesse, Mignon Loh, Staci Martin, Christopher Moertel, Roger Packer, Jonathan M. Payne, Katherine A. Rauen, Jonathan J. Rios, Nathan Robison, Elizabeth K. Schorry, Kevin Shannon, David A. Stevenson, Elliot Stieglitz, Nicole J. Ullrich, Karin S. Walsh, Brian D. Weiss, Pamela L. Wolters, Kaleb Yohay, Marielle E. Yohe, Brigitte C. Widemann, and Michael J. Fisher

出版物： 《神经肿瘤学》，第24卷，第11期，2022年11月，第1845–1856页

注： 这篇患者友好型文章基于同行评审的研究，旨在准确呈现原始科学内容，同时使其对患者和照护者易于理解。